Captain Jack Sparrow (Johnny Depp) tak pernah mengira kalau ia bakal bertemu lagi dengan Angelica (Penelope Cruz. Sejak awal Jack memang tak pernah bisa meyakinkan dirinya sendiri tentang apa yang ia rasakan. Jack tak yakin apakah ia telah jatuh cinta pada wanita ini atau tidak. Dan sepertinya Angelica tahu persis bahwa ia bisa memanfaatkan Jack untuk mendapatkan apa yang ia inginkan.

Dengan rayuannya, Angelica berhasil meyakinkan Jack Sparrow untuk membantunya mencari legenda mata air yang konon bisa membuat orang tak bertambah tua sedikit pun. Jack yang masih ragu toh akhirnya bersedia juga berangkat bersama Angelica untuk mencari mata air ini. Celakanya, masalah Jack bukan hanya Angelica saja. Angelica adalah putri dari bajak laut Blackbeard (Ian McShane), musuh besar Jack Sparrow.

Saat perjalanan dimulai, Jack semakin tak pasti. Ia tak lagi tahu siapa yang sebenarnya lebih berbahaya, Blackbeard atau Angelica. Sayangnya perjalanan sudah dimulai dan tak mungkin Captain Jack Sparrow mundur dari perjalanan penuh risiko ini. Berhasilkah mereka menemukan mata air legendaris itu? Dan mampukah Jack Sparrow lolos dengan selamat kali ini?